Казахско-руски медицински университет
СРС
По темата: История на развитието на имунологията. Теория на имунитета.
Изработено от: Сарсенова А.Б.Проверено: Доцент M.G.Sabirova.
Катедра: Микробиология, имунология с курсове по епидемиология.
Факултет:Мед.Проф.Казе.
Група: 202 А
Алмати 2011 г
Съдържание
Въведение
1.
Раждането на имунологията
2.
Образуване на макрофаги и лимфоцити
3.
Развитието на клетките на имунната система
4.
Бариери срещу инфекции
4.1
Механизми на имунологичната защита на организма
5.
Възпалението като механизъм на неспецифичен имунитет
6.
Ролята на Т-лимфоцитите в имунния отговор
7.
Фагоцитоза
8.
Хуморален и клетъчен имунитет
9.
Характеристики на специфичния имунитет
10.
Клетъчни механизми на имунитета
11.
Ефекторни механизми на имунитета
12.
Имунодефицитни състояния (IDS)
13.
Как тялото се предпазва от вируси
14.
Как тялото се предпазва от бактерии?
15.
Апоптозата като средство за превенция
Изводи
Заключение
Референции
Приложение
Дженър Е.
Мечников И.И.
Въведение
Глава I. Органи и клетки на имунната система
1. Раждането на имунологията
Началото на развитието на имунологията датира от края на 18 век и се свързва с името на Е. Дженър, който за първи път използва, базирайки се само на практически наблюдения, впоследствие теоретично обоснован метод за ваксиниране срещу едра шарка.
Фактът, открит от Е. Дженър, формира основата за по-нататъшни експерименти на Л. Пастьор, които завършват с формулирането на принципа за превенция срещу инфекциозни заболявания - принципа на имунизация с отслабени или убити патогени.
Развитието на имунологията дълго време се извършва в рамките на микробиологичната наука и се отнася само до изучаването на имунитета на организма към инфекциозни агенти. По този път са направени големи крачки в разкриването на етиологията на редица инфекциозни заболявания. Практическо постижение е разработването на методи за диагностика, профилактика и лечение на инфекциозни заболявания, главно чрез създаването на различни видове ваксини и серуми. Многобройни опити за изясняване на механизмите, които определят устойчивостта на организма към патогени, доведоха до създаването на две теории за имунитета - фагоцитна, формулирана през 1887 г. от И. И. Мечников, и хуморална, представена през 1901 г. от П. Ерлих.
Началото на 20 век е времето на появата на друг клон на имунологичната наука - неинфекциозната имунология. Точно както отправната точка за развитието на инфекциозната имунология бяха наблюденията на Е. Дженър, така и за неинфекциозната имунология беше откритието от Ж. Борде и Н. Чистович на факта на производството на антитела в тялото на животното в отговор на до въвеждането не само на микроорганизми, но и на чужди агенти като цяло. Неинфекциозната имунология получи своето одобрение и развитие в учението за цитотоксините - антитела срещу определени телесни тъкани, създадено от И. И. Мечников през 1900 г., и в откриването на човешки еритроцитни антигени от К. Ландщайнер през 1901 г.
Резултатите от работата на P. Medawar (1946) разширяват обхвата и привличат голямо внимание към неинфекциозната имунология, обяснявайки, че процесът на отхвърляне на чужди тъкани от тялото също се основава на имунологични механизми. И точно по-нататъшното разширяване на изследванията в областта на трансплантационния имунитет привлече откриването през 1953 г. на феномена на имунологичната толерантност - неотзивчивостта на тялото към въведената чужда тъкан.
И. И. Мечников поставя фагоцита или клетката начело на своята система. Привържениците на "хуморалния" имунитет Е. Беринг, Р. Кох, П. Ерлих (Нобелови награди 1901, 1905 и 1908 г.) категорично се противопоставят на тази интерпретация. Латинското "humor" или "humor" означава течност, в този случай означаваше кръв и лимфа. И тримата вярвали, че тялото се защитава от микроби с помощта на специални вещества, плаващи в хуморите. Те бяха наречени „антитоксини“ и „антитела“.
Трябва да се отбележи далновидността на членовете на Нобеловия комитет, които през 1908 г. се опитаха да примирят две противоположни теории за имунитета, като наградиха И. И. Мечников и германеца Паул Ерлих. Тогава наградите за имунолозите започнаха да валят като от рог на изобилието (виж Приложението).
Ученикът на Мечников, белгиецът Ж. Борде, открива в кръвта специално вещество, което се оказва протеин, който помага на антителата да разпознават антигена.
Антигените са вещества, които, когато бъдат въведени в тялото, стимулират производството на антитела. От своя страна антителата са високо специфични протеини. Свързвайки се с антигени (например бактериални токсини), те ги неутрализират, предотвратявайки разрушаването на клетките. Антителата се синтезират в организма от лимфоцити или лимфни клетки. Гърците наричали чистата и бистра вода на подземните извори и извори лимфой. Лимфата, за разлика от кръвта, е прозрачна жълтеникава течност. Лимфоцитите се намират не само в лимфата, но и в кръвта. Постъпването на антиген в кръвта обаче не е достатъчно, за да започне синтеза на антитела. Необходимо е антигенът да бъде абсорбиран и обработен от фагоцит или макрофаг. По този начин макрофагът на Мечников е в самото начало на имунния отговор на тялото. Схемата на този отговор може да изглежда така:
Антиген - Макрофаг - ? - Лимфоцит - Антитела - Инфекциозен агент
Можем да кажем, че около тази проста схема кипят страсти вече век. Имунологията се превърна в медицинска теория и важен биологичен проблем. Молекулярната и клетъчната биология, генетиката, еволюцията и много други дисциплини са обвързани тук. Не е изненадващо, че имунолозите са получили лъвския дял от биомедицинските Нобелови награди.
2. Образуване на макрофаги и лимфоцити
Анатомично имунната система изглежда разединена. Неговите органи и клетки са разпръснати из цялото тяло, въпреки че всъщност всички те са свързани в една система чрез кръвоносни и лимфни съдове. Органите на имунната система обикновено се делят на централни и периферни органи костен мозъкИ тимус, към периферните органи - лимфни възли, далак, лимфни клъстери(с различни размери), разположени по дължината на червата, белите дробове и др. (фиг. 3).
Костният мозък съдържа стъбло
(или зародишен) клетки - предците на всички хемопоетични клетки ( еритроцити, тромбоцити, левкоцити, макрофаги и лимфоцити). Макрофагите и лимфоцитите са основните клетки на имунната система. Най-общо и накратко те обикновено се наричат m u n n o c i t a m i . Първите етапи на развитие на имуноцитите протичат в костния мозък. Това е тяхната люлка.
Макрофаги, те са фагоцити, - ядещи чужди тела и най-древните клетки на имунната система. След като преминат през няколко етапа на развитие (фиг. 4), те напускат костния мозък във формата моноцити(кръгли клетки) и циркулират в кръвта за определено време. От кръвообращението те проникват във всички органи и тъкани, където променят кръглата си форма в подстригана. В тази форма те стават по-мобилни и способни да се придържат към всякакви потенциални „чужденци“.
Лимфоцитиднес се считат за основни фигури в имунологичния надзор. Това е система от клетки с различно функционално предназначение. Вече в костния мозък предшествениците на лимфоцитите се разделят на два големи клона. Едната от тях – при бозайниците – завършва развитието си в костния мозък, а при птиците в специализиран лимфоиден орган – бурсата (bursa), от латинската дума bursa. Следователно тези лимфоцити се наричат бурса-зависими или В лимфоцити. Друг голям клон на предшествениците от костния мозък се придвижва към друг централен орган на лимфоидната система - тимуса. Този клон на лимфоцитите се нарича зависим от тимуса или Т лимфоцити(обща диаграма на развитието на клетките на имунната система е показана на фиг. 4).
3. Развитие на клетките на имунната система
В-лимфоцитите, подобно на моноцитите, претърпяват узряване в костния мозък, откъдето зрелите клетки навлизат в кръвния поток. В-лимфоцитите също могат да напуснат кръвния поток, да се установят в далака и лимфните възли и да се превърнат в плазмени клетки.
Най-важното събитие в развитието на В-лимфоцитите е рекомбинацията и мутацията на гени, свързани със синтеза на антитела (протеини от класа на имуноглобулините, насочени срещу антигени). В резултат на такава генна рекомбинация всеки В-лимфоцит става носител на отделен ген, способен да синтезира отделни антитела срещу един антиген. И тъй като В-популацията се състои от много индивидуални клонове (потомството на тези производители на антитела), колективно те са в състояние да разпознаят и унищожат целия набор от възможни антигени. След образуването на гените и молекулите на антителата се появяват на клетъчната повърхност под формата на рецептори, В-лимфоцитите напускат костния мозък. Те циркулират в кръвта за кратко време и след това проникват в периферните органи, сякаш бързат да изпълнят жизненоважната си цел, тъй като животът на тези лимфоцити е кратък, само 7-10 дни.
Т-лимфоцитите по време на развитие в тимуса се наричат тимоцити. Тимусът се намира в гръдната кухина точно зад гръдната кост и се състои от три части. При тях тимоцитите преминават през три етапа на развитие и обучение за имунна компетентност (фиг. 5). Във външния слой (субкапсуларна зона) се съдържат пришълци от костния мозък като предшественици, тук претърпяват един вид адаптация и все още са лишени от рецептори за разпознаване на антигени. Във втория отдел (кортикален слой) те са под влияние на тимусни (растежни и диференциращи) фактори придобивамнеобходими за Т клетъчната популация рецепториза антигени. След като се преместят в третия участък на тимуса (медула), тимоцитите се диференцират според техните функционални характеристики и станете зрялТ клетки (фиг. 6).
Придобитите рецептори, в зависимост от биохимичната структура на протеиновите макромолекули, определят техния функционален статус. Повечето от Т-лимфоцитите стават ефекторклетки, наречени Т-убийци(от английски killer - убиец). По-малка част го прави регулаторенфункция: Т помощни клетки(от английския помощник - асистенти) повишават имунологичната реактивност и Т-супресори, напротив, отслабват го. За разлика от В-лимфоцитите, Т-лимфоцитите (предимно Т-хелперите) с помощта на своите рецептори са в състояние да разпознаят не просто някой друг, а модифицирано „себе си“, т.е. чуждият антиген трябва да бъде представен (обикновено от макрофаги) в комбинация със собствените протеини на тялото. След завършване на развитието си в тимуса някои зрели Т-лимфоцити остават в медулата, а повечето я напускат и се установяват в далака и лимфните възли.
Дълго време оставаше неясно защо повече от 90% от ранните Т-клетъчни прекурсори, идващи от костния мозък, умират в тимуса. Известният австралийски имунолог Ф. Бърнет предполага, че смъртта на онези лимфоцити, които са способни на автоимунна агресия, настъпва в тимуса. Основната причина за такава масова смърт е свързана с подбора на клетки, способни да реагират със собствените си антигени. Всички лимфоцити, които не преминат контрола на специфичност, умират.
4.1. Механизми на имунологичната защита на организма
Така дори кратка екскурзия в историята на развитието на имунологията ни позволява да оценим ролята на тази наука при решаването на редица медицински и биологични проблеми. Инфекциозната имунология - предшественикът на общата имунология - сега е само неин клон.
Стана очевидно, че тялото много точно разграничава „свое“ и „чуждо“ и реакциите, които възникват в него в отговор на въвеждането на чужди агенти (независимо от тяхното естество), се основават на същите механизми. Изследването на набор от процеси и механизми, насочени към поддържане на постоянството на вътрешната среда на организма от инфекции и други чужди агенти - имунитет, лежи в основата на имунологичната наука (V.D. Тимаков, 1973).
Втората половина на ХХ век е белязана от бързото развитие на имунологията. През тези години е създадена селекционно-клоналната теория на имунитета и са разкрити моделите на функциониране на различни части на лимфоидната система като единна и интегрална имунна система. Едно от най-важните постижения през последните години е откриването на два независими ефекторни механизма в специфичен имунен отговор. Единият от тях е свързан с така наречените В-лимфоцити, които осъществяват хуморален отговор (синтез на имуноглобулини), другият - със системата на Т-лимфоцитите (тимус-зависими клетки), резултатът от които е клетъчният отговор (натрупване на сенсибилизирани лимфоцити). Особено важно е да се получат доказателства за взаимодействието на тези два вида лимфоцити в имунния отговор.
Резултатите от изследването показват, че имунната система е важно звено в сложния механизъм на адаптация на човешкото тяло и нейното действие е насочено предимно към поддържане на антигенната хомеостаза, чието нарушаване може да бъде причинено от проникването на чужди антигени в тялото. (инфекция, трансплантация) или спонтанна мутация.
Незелоф си представи диаграма на механизмите, които осъществяват имунологичната защита, както следва:
Но, както показват изследванията през последните години, разделянето на имунитета на хуморален и клетъчен е много произволно. Всъщност влиянието на антигена върху лимфоцитите и ретикуларните клетки се осъществява с помощта на микро- и макрофаги, които обработват имунологична информация. В същото време реакцията на фагоцитоза, като правило, включва хуморални фактори, а основата на хуморалния имунитет се състои от клетки, които произвеждат специфични имуноглобулини. Механизмите за елиминиране на чужд агент са изключително разнообразни. В този случай могат да се разграничат две понятия - "имунологична реактивност" и "неспецифични защитни фактори". Първият се отнася до специфични реакции към антигени, поради силно специфичната способност на тялото да реагира на чужди молекули. Но защитата на организма от инфекции зависи и от степента на пропускливост на кожата и лигавиците за патогенни микроорганизми и наличието на бактерицидни вещества в техните секрети, киселинността на стомашното съдържимо и наличието на ензимни системи като лизозим в биологичните течности на тялото. Всички тези механизми принадлежат към неспецифични защитни фактори, тъй като няма специален отговор и всички те съществуват независимо от наличието или отсъствието на патогена. Някои специални позиции са заети от фагоцитите и системата на комплемента. Това се дължи на факта, че въпреки неспецифичността на фагоцитозата, макрофагите участват в обработката на антигена и в сътрудничеството на Т и В лимфоцитите в имунния отговор, т.е. те участват в специфични форми на отговор към чужди вещества. По същия начин производството на комплемент не е специфичен отговор към антиген, но самата система на комплемента участва в специфични реакции антиген-антитяло.
5. Възпалението като механизъм на неспецифичния имунитет
Възпалението е реакцията на тялото към чужди микроорганизми и продукти от разпадане на тъканите. Това е основният механизъм на естествените вродена, или неспецифични) имунитет, както и началните и крайните стадии на имунитета, когато са придобити. Като всяка защитна реакция, тя трябва да съчетава способността за разпознаване на чужда за тялото частица
ефективен начин за нейното неутрализиране и отстраняване от тялото. Класически пример е възпаление, причинено от треска, която е преминала под кожата и е замърсена с бактерии.
Обикновено стените на кръвоносните съдове са непропускливи за кръвните компоненти - плазма и формени елементи (еритроцити и левкоцити). Повишената пропускливост към кръвната плазма е следствие от промени в стените на кръвоносните съдове, образуването на „празнини“ между ендотелните клетки, плътно съседни една на друга. В областта на треската се наблюдава инхибиране на движението на червени кръвни клетки и левкоцити (бели кръвни клетки), които започват да се придържат към стените на капилярите, образувайки "тапи". Два вида левкоцити - моноцити и неутрофили - започват активно да "изстискват" от кръвта в околната тъкан между ендотелните клетки в областта на развиващото се възпаление.
Моноцитите и неутрофилите са предназначени за фагоцитоза - абсорбция и унищожаване на чужди частици. Целенасоченото активно движение към огнището на възпалението се нарича x e m o t a x i s a. Пристигайки на мястото на възпалението, моноцитите се превръщат в макрофаги. Това са клетки с тъканна локализация, активно фагоцитни, с „лепкава“ повърхност, подвижни, сякаш усещащи всичко, което е в непосредствена среда. Неутрофилите също идват на мястото на възпалението и тяхната фагоцитна активност се увеличава. Фагоцитните клетки се натрупват, активно поглъщат и унищожават (вътреклетъчно) бактерии и клетъчни остатъци.
Активирането на трите основни системи, участващи във възпалението, определя състава и динамиката на „актьорите“. Те включват образователната система кинини,система допълвами система активирани фагоцитни клетки.
6. Ролята на Т лимфоцитите в имунния отговор
7. Фагоцитоза
Огромната роля на фагоцитозата не само във вродения, но и в придобития имунитет става все по-очевидна благодарение на работата през последното десетилетие. Фагоцитозата започва с натрупването на фагоцити в мястото на възпалението. Моноцитите и неутрофилите играят основна роля в този процес. Моноцитите, пристигащи на мястото на възпалението, се превръщат в макрофаги - тъканни фагоцитни клетки. Фагоцитите, взаимодействащи с бактериите, се активират, мембраната им става „лепкава“ и в цитоплазмата се натрупват гранули, пълни с мощни протеази. Поглъщането на кислород и генерирането на реактивни кислородни видове (кислородна експлозия) се увеличават, включително водороден пероксид и хипохлорит, както и
и т.н.............
Маркирани: 0
Всеки човек е запознат с мистериозната дума „имунитет“ - защитният механизъм на тялото срещу вредни и чужди тела. Но как работи имунната система, справя ли се и как можем да й помогнем? Как се случиха откритията в тази област и какво дадоха и дават?
Иля Мечников и неговото откритие
Дори в древни времена хората са разбрали, че тялото има специална защита. По време на епидемии от едра шарка, чума и холера, когато погребалните екипи нямаха време да премахнат труповете от улиците, имаше хора, които се справиха с болестта или такива, които изобщо не бяха засегнати от нея. Това означава, че човешкото тяло има механизъм, който го предпазва от инфекции отвън. Наричаше се имунитет (от латински immunitas - освобождаване, отърваване от нещо) - това е способността на тялото да устои, неутрализира и унищожава чужди клетки, различни инфекции и вируси.
Още в древен Китай лекарите забелязали, че след като човек е бил болен, той вече не се разболява от едра шарка (епидемията от едра шарка за първи път обхваща Китай през 4 век). Тези наблюдения доведоха до първите опити за защита срещу инфекция чрез изкуствено заразяване с инфекциозен материал. Лекарите започнаха да духат натрошени струпеи от едра шарка в носовете на здрави хора и дават „инжекции“ на здрави хора от съдържанието на флаконите на пациенти с едра шарка. В Турция първите "опитни свинчета" били момичета, които били отглеждани за харема, за да не страда красотата им от белезите от едра шарка.
Учените се борят дълго време да обяснят тези явления.
Основателят на имунологията в края на 19 век е известният френски лекар Луи Пастьор, който смята, че имунитетът на организма към микроби и болести се определя от факта, че човешкото тяло не е подходящо за микробите като хранителна среда, но той не можеше да опише механизма на имунния процес.
Това е направено за първи път от големия руски биолог и патолог Иля Мечников, който проявява интерес към естествената история от детството. След като завършва 4-годишен курс в отдела по природни науки на Харковския университет за 2 години, той се занимава с изследвания в областта на ембриологията на безгръбначните и на 19-годишна възраст става кандидат на науките, а на 22 - доктор на науките и оглавява новосъздадения Бактериологичен институт в Одеса, където изучава ефекта на защитните клетки на кучета, зайци и маймуни за микроби, причиняващи различни инфекциозни заболявания.
По-късно Иля Мечников, докато изучава вътреклетъчното храносмилане на безгръбначни, наблюдава под микроскоп ларва на морска звезда и му хрумва нова идея. Точно както човек изпитва възпаление, когато се появи треска, когато клетките се противопоставят на чуждото тяло, той предположи, че нещо подобно трябва да се случи, когато треска се вкара в което и да е тяло. Той пъхна розов трън в движещите се прозрачни клетки на морска звезда (амебоцити) и след известно време видя, че амебоцитите са се натрупали около треската и се опитват или да абсорбират чуждото тяло, или да създадат защитен слой около него.
Така Мечников стигна до идеята, че има клетки, които изпълняват защитна функция в тялото.
През 1883 г. Мечников говори на конгрес на естествоизпитатели и лекари в Одеса с доклад „Лечебните сили на тялото“, където за първи път изразява идеята си за специалните защитни органи на тялото. В доклада си той беше първият, който предложи системата на лечебните органи на гръбначните животни да включва далака, лимфните жлези и костния мозък.
Това е казано преди повече от 130 години, когато лекарите сериозно вярваха, че тялото се освобождава от бактерии само с помощта на урина, пот, жлъчка и чревно съдържание.
През 1987 г. Мечников и семейството му напускат Русия и по покана на микробиолога Луи Пастьор става ръководител на лаборатория в частния институт Пастьор в Париж (Луи Пастьор е известен с разработването на ваксини срещу бяс, използващи изсушени мозъци от бяс- заразени зайци, срещу антракс, кокоша холера, рубеола при прасета).
Мечников и Пастьор въвеждат нова концепция за „имунитет“, което означава имунитет на тялото към различни видове инфекции и всякакви генетично чужди клетки.
Мечников нарича клетките, които или абсорбират, или обгръщат чуждо тяло, попаднало в тялото, фагоцити, което в превод от латински означава „поглъщащи“, а самото явление се нарича фагоцитоза. На учения му отне повече от 20 години, за да докаже теорията си.
Фагоцитните клетки включват левкоцити, които Мечников разделя на микрофаги и макрофаги. „Радарите“ на фагоцитите откриват вреден обект в тялото, унищожават го (унищожават, усвояват) и излагат антигените на усвоената частица на повърхността на тяхната клетъчна мембрана. След това, влизайки в контакт с други имунни клетки, фагоцитът им предава информация за вредния обект - бактерии, вируси, гъбички и други патогени. Тези клетки „запомнят“ представения антиген, така че ако бъде изложен отново, те ще могат да отвърнат на удара. Това беше неговата теория.
Говорейки за Иля Мечников, ще добавя, че той създава първата руска школа от микробиолози, имунолози и патолози, има многостранни познания (интересува се например от проблемите на стареенето) и умира в чужбина през 1916 г. след страдания инфаркти на 71 години. Мечников трябваше да преживее смъртта на първата си съпруга от туберкулоза, ожесточена научна конфронтация с немските микробиолози Пол Ерлих и Робърт Кох, които напълно отхвърлиха теорията за фагоцитозата. Тогава Мечников дойде в Хигиенния институт в Берлин, ръководен от Кох, за да покаже някои от резултатите от работата си върху фагоцитозата, но това не убеди Кох и само 19 години след първата среща с руския изследовател, през 1906 г., Кох публично призна, че е сгрешил. Мечников работи и върху ваксина срещу туберкулоза, коремен тиф и сифилис. Той разработи профилактичен мехлем, който тества върху себе си след конкретно заразяване със сифилис. Този мехлем защити много войници, сред които разпространението на болестта достигна 20%. Сега редица бактериологични и имунологични институти в Русия носят името на И. И. Мечников).
За откриването на фагоцитната (клетъчна) теория за имунитета Иля Мечников получава Нобелова награда за физиология или медицина заедно с Пол Ерлих, автор на хуморалната теория за имунитета.
Пол Ерлих твърди, че основната роля в защитата срещу инфекции принадлежи не на клетките, а на откритите от него антитела - специфични молекули, които се образуват в кръвния серум в отговор на въвеждането на агресор. Теорията на Ерлих се нарича теория за хуморалния имунитет (тази част от имунната система, която изпълнява своята функция в течностите на тялото - кръв, интерстициални течности).
Присъждайки през 1908 г. престижна награда за двама на противопоставящите се учени Мечников и Ерлих, тогавашните членове на Нобеловия комитет дори не предполагат, че решението им е далновидно: и двамата учени се оказват прави в своите теории.
Те разкриха само някои ключови моменти от „първата линия на защита” – вродената имунна система.
Два вида имунитет и тяхната връзка
Както се оказва, в природата има две линии на защита или два вида имунитет. Първият е вродената имунна система, която има за цел да унищожи клетъчната мембрана на чужда клетка. Присъщо е на всички живи същества – от бълхата дрозофила до човека. Но ако някаква чужда протеинова молекула успее да пробие „първата линия на защита“, с нея се справя „втората линия“ – придобит имунитет. Вроденият имунитет се предава на бебето по време на бременност, по наследство.
Придобитият (специфичен) имунитет е най-висшата форма на защита, която е характерна само за гръбначните животни. Механизмът на придобития имунитет е много сложен: когато чужда протеинова молекула навлезе в тялото, белите кръвни клетки (левкоцитите) започват да произвеждат антитела - за всеки протеин (антиген) се произвежда свое специфично антитяло. Първо се активират така наречените Т-клетки (Т-лимфоцити), които започват да произвеждат активни вещества, които предизвикват синтеза на антитела от В-клетките (В-лимфоцити). Силата или слабостта на имунната система обикновено се оценява по броя на В и Т клетките. Тогава произведените антитела „седят“ върху вредни антигенни протеини, които са на повърхността на вируса или бактерията и развитието на инфекция в тялото се блокира.
Подобно на вродения имунитет, придобитият имунитет се разделя на клетъчен (Т-лимфоцити) и хуморален (антитела, произведени от В-лимфоцити).
Процесът на производство на защитни антитела не започва веднага, има определен инкубационен период, в зависимост от вида на патогена. Но ако процесът на активиране е започнал, тогава, когато инфекцията се опита да навлезе отново в тялото, В-клетките, които могат да останат в „спящо състояние“ за дълго време, веднага реагират, като произвеждат антитела и инфекцията ще бъде унищожена. Следователно човек развива имунитет към определени видове инфекции до края на живота си.
Вродената имунна система е неспецифична и няма „дългосрочна памет“; тя реагира на молекулярни структури, които са част от клетъчната мембрана на бактериите, присъщи на всички патогенни микроорганизми.
Вроденият имунитет е този, който ръководи стартирането и последващата работа на придобития имунитет. Но как вродената имунна система сигнализира на придобитата имунна система да произвежда специфични антитела? Нобеловата награда за 2011 г. беше присъдена за решаването на този ключов въпрос в имунологията.
През 1973 г. Ралф Щайнман открива нов тип клетки, които нарича дендритни, тъй като на външен вид приличат на дендритите на невроните с разклонена структура. Клетки са открити във всички тъкани на човешкото тяло, които са били в контакт с външната среда: в кожата, белите дробове и лигавицата на стомашно-чревния тракт.
Steinman доказа, че дендритните клетки служат като посредници между вродения и придобития имунитет. Тоест, „първата линия на защита“ изпраща сигнал през тях, който активира Т клетките и задейства каскада от производство на антитела от В клетките.
Основната задача на дендроцитите е да улавят антигени и да ги представят на Т и В лимфоцитите. Те дори могат да протягат "пипала" през повърхността на лигавицата, за да събират антигени отвън. След като усвояват чужди вещества, те излагат фрагментите си на повърхността си и се придвижват до лимфните възли, където се срещат с лимфоцити. Те инспектират представените фрагменти, разпознават „образа на врага“ и развиват мощен имунен отговор.
Ралф Щайнман успя да докаже, че имунитетът има специален „диригент“. Това са специални контролни клетки, които са постоянно заети с търсене на чужди инвазии в тялото. Обикновено те се намират върху кожата, лигавиците и чакат да започнат да действат. След като открият „непознати“, дендритните клетки започват да бият барабана - те изпращат сигнал до Т-лимфоцитите, които от своя страна предупреждават други имунни клетки за готовността им да отблъснат атаката. Дендритните клетки могат да вземат протеини от патогени и да ги представят на вродената имунна система за разпознаване.
Допълнителни изследвания на Steinman и други учени показаха, че дендроцитите регулират активността на имунната система, предотвратявайки атаки срещу собствените молекули на тялото и развитието на автоимунни заболявания
Стайнман осъзнава, че оркестраторите на имунната система могат да работят не само в борбата с инфекциите, но и в лечението на автоимунни заболявания и тумори. На базата на дендритни клетки той е създал ваксини срещу няколко вида рак, които са подложени на клинични изпитвания. В момента лабораторията на Стайнман работи върху ваксина срещу ХИВ. На тях възлагат надежди и онколозите.
Самият той се превърна в основен тестов обект в борбата с рака.
Университетът Рокфелер каза, че лечението на рак на Стайнман всъщност е удължило живота му. Ученият успя да живее четири години и половина, въпреки факта, че шансовете за удължаване на живота с поне една година при този вид рак са не повече от 5 процента. Седмица преди смъртта си той продължава да работи в лабораторията си и умира няколко часа преди Нобеловият комитет да реши да му присъди престижна награда (въпреки че според правилата Нобеловата награда не се присъжда посмъртно, но в този случай е направено изключение и семейството на учения е получило парите) .
Нобеловата награда за 2011 г. беше присъдена не само на Ралф Щайнман за откритието му на дендритни клетки и тяхната роля в активирането на адаптивния имунитет, но и на Брус Бойтлер и Жул Хофман за откриването на механизмите за активиране на вродения имунитет.
Теория за имунитета
Допълнителен принос в теорията на имунитета направи американският имунобиолог от руско-узбекски произход Руслан Меджитов, който след дипломиране в Ташкентския университет и аспирантура в Московския държавен университет по-късно става професор в Йейлския университет (САЩ) и научен светило в световната имунология.
Той откри протеинови рецептори в човешки клетки и проследи ролята им в имунната система.
През 1996 г., след няколко години съвместна работа, Меджитов и Джейнуей направиха истински пробив. Те предполагат, че чуждите молекули трябва да бъдат разпознавани от вродената имунна система с помощта на специални рецептори.
И те откриха тези рецептори, които предупреждават клон на имунната система - Т клетки и В клетки - за да предотвратят атаки от патогени и се наричат Toll рецептори. Рецепторите са разположени предимно върху фагоцитни клетки, отговорни за вродения имунитет.
При голямо увеличение на електронен микроскоп със сканираща приставка на повърхността на В-лимфоцитите се виждат множество микровили. Върху тези микровили има молекулярни структури - рецептори (чувствителни устройства), които разпознават антигени - сложни вещества, които предизвикват имунна реакция в организма. Тази реакция се състои в образуването на антитела от лимфоидни клетки. Броят (плътността на разположение) на такива рецептори на повърхността на В-лимфоцитите е много голям.
Установено е, че вродената имунна система е заложена в генома на тялото. За всички същества на Земята основният е вроденият имунитет. И само при най-напредналите организми на стълбата на еволюцията - по-висшите гръбначни - освен това се появява придобит имунитет. Вроденото обаче е това, което ръководи неговото стартиране и последваща работа.
Творбите на Руслан Меджитов са признати в цял свят. Носител е на редица престижни научни награди, включително наградата Шао за медицина през 2011 г., често наричана в научните среди „Нобеловата награда на Изтока“. Тази годишна награда има за цел да отличи „учени, независимо от раса, националност или религиозна принадлежност, които са направили значителни открития в академичните и научни изследвания и разработки и чиято работа е имала значително положително въздействие върху човечеството“. Наградата Шао е учредена през 2002 г. под патронажа на Шао Ифу, филантроп с половинвековен опит, един от основоположниците на киното в Китай и редица други страни в Югоизточна Азия.
В много отношения ние сами можем да се погрижим за здравето си, притежавайки полезни знания в тази област. Абонирайте се за моите новини - интересни статии за храна, растения и здравословен начин на живот.
Филогенезата на имунитета е неделима от историята на възникването и развитието на многоклетъчните организми. Появата на Metazoa (многоклетъчни) означава образуването на автономни организми, които имат вътрешна среда, изпълнена с клетки, принадлежащи на даден организъм и ограничена от бариера, която го отделя от околната среда. Средата е априори враждебна за организма, тъй като служи като източник на агресия, конкуренция и др. Агресията може да се състои в проникването на други организми (предимно едноклетъчни) във вътрешната среда на многоклетъчен организъм с последваща конкуренция за територия и ресурси, както и възможно активно увреждане на клетките или тяхното отравяне с токсини и метаболити. По този начин самият факт на появата на отделна общност от клетки, притежаващи поне елементарни интегриращи системи и възпроизвеждащи се като единно цяло, послужи като достатъчна основа за появата на „услуга“ за поддържане на клетъчното и молекулярно постоянство на вътрешна среда. Тази „услуга“ се превърна в прототип на имунната система.
От горното следва, че първото условие за формиране на имунитет е наличието на „защитена“ затворена територия със задължителното й разграничаване от външната среда. Второто условие е появата на фактори, специализирани да осигурят постоянството на защитената вътрешна среда, като я освободят от агенти, идващи отвън (т.е. да осигурят имунитет в неговия пряк първоначален смисъл - освобождаване). От времето на I.I. Мечников, общоприето е, че специализирани клетки от мезенхимален произход - подвижни амебоцити, предшественици на фагоцитите на бозайниците - са станали такъв фактор. Имат изразена способност за фагоцитоза - механизъм, който осигурява елиминирането на потенциално агресивни клетки, проникнали във вътрешната среда на организма.
Важно условие за ефективната работа на този хомеостатичен механизъм е способността на защитните клетки да разграничават потенциално агресивните чужди клетки от своите. Принципът, на който се основава това признание, се превърна в основа на имунитета във всичките му проявления. По този начин имунната система, неспособна да "изчака" проявата на агресивност на нахлуващите клетки отвън, счита всички чужди клетки и молекули за потенциално опасни. Очевидно това „решение“ на еволюцията е най-универсалното и оправдано: наистина извънземните обекти почти винаги са вредни, дори и да не проявяват активна агресия.
Появата на рецептори, които правят възможно „разпознаването“ на нещо чуждо, стана третото фундаментално събитие по пътя към формирането на имунитет (след появата на вътрешната среда на многоклетъчни и специализирани фагоцитни клетки). Наистина, наличието на рецептори за разпознаване на патогени, както сега се наричат, е изключително древно „изобретение“ на еволюцията, общо за животните и растенията. Нека веднага да отбележим, че имунитетът на растенията и животните впоследствие се е развил по различни начини, но общият принцип за разпознаване на чужди обекти е запазен.
В процеса на еволюция на вида са фиксирани гени, кодиращи молекули, предназначени да разпознават не просто „чужди“, но очевидно опасни за даден организъм. Тези рецептори са мембранни или разтворими молекули, които имат пространствен афинитет (и следователно могат да ги разпознават) към най-честите молекулни маркери на чужди агенти, свързани с патогенността: компоненти на бактериалната клетъчна стена, ендотоксини, нуклеинови киселини и др. Всеки рецептор разпознава не отделна молекула, а цяла група от подобни молекули, които служат като образи (модели) на патогенността. Рецепторните молекули присъстват не само на повърхността на имунните ефекторни клетки, но и в гранулите, в които чужди агенти навлизат по време на фагоцитоза. Молекулите за разпознаване на патогени също присъстват в телесните течности и са способни да инактивират токсините и да убиват чужди клетки. Сравнително малкият брой гени, кодиращи такива рецептори, осигурява разпознаването на почти всички патогени, без да е прекомерно „бреме“ за многоклетъчния организъм.
В резултат на разпознаването на моделите на патогенност възниква активиране на клетки - имуноцити, което им позволява да убиват и след това да елиминират патогените. Това става чрез цитолиза – вътреклетъчна (най-напреднала, свързана с фагоцитоза), извънклетъчна (предизвикана от секретирани фактори) и контактна. Патогените могат да бъдат убити или подготвени за фагоцитоза чрез разтворими бактерицидни фактори и рецепторни молекули. Във всички случаи окончателното разграждане на убитите патогени става чрез процеса на фагоцитоза.
ориз. 1.1. Филогенезата на вродения и адаптивен имунитет. На опростеното филогенетично дърво (посочени са само онези таксони, в които е изследван имунитетът), са посочени зоните на действие на вродения и адаптивен имунитет. Циклостоми са включени в специална група като животни, при които адаптивният имунитет не се е развил по „класическия“ път
Така можем да представим схематично имунната система, която обикновено се нарича вродена. Тази форма на имунитет е характерна за всички многоклетъчни животни (в малко по-различна форма, също и за растенията). Възрастта му е 1,5 милиарда години. Вродената имунна система много ефективно защитава протостоми, метазои, както и по-ниски дейтеростоми, които често са с големи размери (фиг. 1.1). Проявите на вродения имунитет на различни етапи от еволюцията и в различните таксони са изключително разнообразни. Въпреки това, общите принципи на неговото функциониране са еднакви на всички етапи на многоклетъчното развитие. Основните компоненти на вродения имунитет:
- разпознаване на чужди агенти във вътрешната среда на тялото с помощта на рецептори, специализирани в разпознаването на "модели" на патогенност;
- елиминиране на идентифицирани чужди агенти от тялото чрез фагоцитоза и разцепване.
Таблица 1.2. Основни свойства на вродения и адаптивен имунитет
|
Характеристика |
Вроден имунитет |
Адаптивен имунитет |
|
Условия образуване |
Формирани в онтогенезата независимо от „заявката“ |
Създаден в отговор на „заявка“ (пристигане на извънземни агенти) |
|
Обект разпознаване |
Групи чужди молекули, свързани с патогенността |
Индивидуални молекули (антигени) |
|
Ефектор клетки |
Миелоидни, частично лимфоидни клетки |
Лимфоидни клетки |
|
Тип отговор на клетъчната популация |
Популация от клетки реагира като цяло (не клонално) |
Реакцията към антигена е клонална |
|
Разпознаваем молекули |
Изображения на патогенност; молекули на стреса |
Антигени |
|
Разпознаване рецептори |
Разпознаване на патогени рецептори |
Разпознаване на антиген рецептори |
|
Заплаха от автоагресия |
минимум |
истински |
|
Наличие на памет |
отсъства |
Формира се имунологична памет |
Значителна разлика между адаптивния имунитет и вродения имунитет е методът за разпознаване на някой друг (Таблица 1.3). При адаптивния имунитет той се осъществява с помощта на специален тип молекули (имуноглобулини или други протеини от суперсемейството на имуноглобулините) и не се разпознават модели, а отделни молекули или малки групи от подобни молекули, наречени антигени. Има около 106 различни антигена. Такъв брой рецептори не само не могат да бъдат представени в една клетка, но също така не могат да бъдат кодирани в генома на гръбначните, който съдържа само десетки хиляди гени. Ето защо в процеса на еволюцията на адаптивния имунитет се формира сложен механизъм за генериране на разнообразие от антиген-специфични рецептори: с развитието на специализирани клетки (лимфоцити) техните гени, кодиращи рецептори за разпознаване на антигени, се пренареждат, което води до образуването на рецептор с уникална специфичност във всяка клетка. Когато се активира, всяка клетка може да създаде клонинг, всички клетки от който ще имат рецептори с еднаква специфичност. Така всеки специфичен антиген не се разпознава от всички лимфоцити, а само от отделни техни клонове, които имат специфични антиген-разпознаващи рецептори.
Таблица 1.3. Основни видове имунологично разпознаване
|
Характеристика |
Група (модел) |
Индивидуални (антигенни) |
|
Обект на разпознаване |
Консервативни молекулярни структури - образи на патогенност |
Антигенни епитопи (като част от свободни молекули или вградени в МНС молекули) |
|
Дискриминация "приятел или враг" |
Перфектен, развит във филогенезата |
Несъвършен, формиран в онтогенезата |
|
Необходимост от костимулация |
не |
Яжте |
|
Време за реализиране на ефекта |
Веднага |
Отнема време (адаптивен имунен отговор) |
|
Връзка с различни форми на имунитет |
Свързан с вродения имунитет |
Свързан с адаптивен имунитет |
|
Образуване на рецепторни гени |
Генетично обусловени |
Образува се по време на клетъчната диференциация |
|
Клетки, носещи рецептори |
Всякакви ядрени клетки (предимно миелоидни) |
Само В и Т лимфоцити |
|
Разпределение по клетките |
Всички клетки в една популация експресират едни и същи рецептори |
Клонален |
|
Рецептори |
TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, Seavenger рецептори, разтворими рецептори |
BCR (върху В клетки), TCR-yS, (върху y8T клетки), TCR-ar (върху арт клетки) |
Ако рецепторите за разпознаване на образи на вродената имунна система са се образували в процеса на еволюция като молекули, които разпознават чужди, но не и собствени молекули на тялото, тогава специфичността на рецепторите за разпознаване на антигени на адаптивната имунна система се формира случайно. Това изисква разработването на допълнителни механизми за селекция за елиминиране на „ненужните“ и „опасни“ (насочени срещу собствените) лимфоцитни клонове. Такива механизми са доста ефективни, но все още не елиминират напълно риска от развитие на автоимунни процеси - имунни реакции, насочени срещу собствените антигени, които причиняват увреждане на тялото на гостоприемника.
И двата вида имунитет образуват интегрална система, като вроденият имунитет служи като основа за развитието на адаптивен имунитет. По този начин лимфоцитите разпознават антигена по време на представянето, което се извършва основно от вродени имунни клетки. Отстраняването на антигена и клетките, които го носят от тялото, става чрез реакции, базирани на механизмите на вродения имунитет, които са получили специфичен компонент, т.е. насочени към специфичен антиген и работещи с повишена ефективност.
Клоналната природа на адаптивния имунен отговор е създала възможността за имунологична памет. С вродения имунитет паметта не се развива и всеки път реакция на въвеждането на чужд
нови молекули се развиват сякаш за първи път. В процеса на адаптивен имунитет се образуват клонове на клетки, които запазват „опита“ от предишния имунен отговор, което им позволява да реагират на повторна среща с антигена много по-бързо, отколкото при първоначалния контакт, и в същото време образуват по-силен отговор. Наличието на клетки с памет прави тялото устойчиво на доста широк спектър от патогени. Вероятно възможността за формиране на имунологична памет е послужила като предимство, което е позволило на такъв „скъп“ за тялото, тромав, до голяма степен ненадежден и дори опасен механизъм като адаптивния имунен отговор да се укрепи в процеса на еволюцията.
Така адаптивният имунитет се основава на три основни процеса:
- разпознаване на антигени (обикновено чужди за тялото) независимо от тяхната връзка с патогенността, използвайки клонално разпределени рецептори;
- премахване на признати чужди агенти;
- формирането на имунологична памет за контакт с антигена, позволяваща по-бързото и ефективно отстраняване при многократно разпознаване.
Терминът "имунитет" произлиза от латинската дума "immunitas" - освобождаване, освобождаване от нещо. Той навлиза в медицинската практика през 19-ти век, когато започва да означава „свобода от болест“ (French Dictionary of Litte, 1869). Но много преди да се появи терминът, лекарите са имали концепция за имунитет в смисъл на имунитет на човек към болест, който е бил обозначен като „самолечебната сила на тялото“ (Хипократ), „жизнена сила“ (Гален) или „ лечебна сила” (Парацелз). Лекарите отдавна са наясно с присъщия имунитет (резистентност) на хората към болести по животните (например кокоша холера, кучешка чума). Това сега се нарича вроден (естествен) имунитет. От древни времена лекарите са знаели, че човек не се разболява два пъти от някои болести. И така, още през 4 век пр.н.е. Тукидид, описвайки чумата в Атина, отбеляза фактите, когато хората, оцелели по чудо, могат да се грижат за болните без риск да се разболеят отново. Житейският опит показва, че хората могат да развият устойчив имунитет срещу повторно заразяване след прекарани тежки инфекции, като коремен тиф, едра шарка, скарлатина. Това явление се нарича придобит имунитет.
В края на 18 век англичанинът Едуард Дженър използва кравешка шарка, за да предпази хората от едра шарка. Убеден, че изкуственото заразяване на хората е безвреден начин за предотвратяване на сериозни заболявания, той провежда първия успешен експеримент върху хора през 1796 г.
В Китай и Индия ваксинацията срещу едра шарка се практикува няколко века преди въвеждането й в Европа. Раните на човек, болен от едра шарка, се използват за разчесване на кожата на здрав човек, който обикновено след това претърпява инфекцията в лека, нефатална форма, след което се възстановява и остава устойчив на последващи инфекции с едра шарка.
100 години по-късно фактът, открит от Е. Дженър, формира основата на експериментите на Л. Пастьор върху пилешка холера, които завършват с формулирането на принципа за предотвратяване на инфекциозни заболявания - принципа на имунизация с отслабени или убити патогени (1881 г.).
През 1890 г. Емил фон Беринг съобщава, че след въвеждане не на цели дифтерийни бактерии в тялото на животно, а само на определен токсин, изолиран от тях, в кръвта се появява нещо, което може да неутрализира или унищожи токсина и да предотврати заболяването, причинено от целия бактерия. Освен това се оказа, че препарати (серум), приготвени от кръвта на такива животни, лекуват деца, вече болни от дифтерия. Веществото, което неутрализира токсина и се появява в кръвта само в негово присъствие, се нарича антитоксин. Впоследствие подобни вещества започват да се наричат с общия термин - антитела. И агентът, който причинява образуването на тези антитела, започна да се нарича антиген. За тези си трудове Емил фон Беринг е удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина през 1901 г.
Впоследствие П. Ерлих развива на тази основа теорията за хуморалния имунитет, т.е. имунитет, осигурен от антитела, които, движейки се през течните вътрешни среди на тялото, като кръв и лимфа (от латински хумор - течност), атакуват чужди тела на всяко разстояние от лимфоцита, който ги произвежда.
Арне Тиселиус (Нобелова награда за химия 1948 г.) показа, че антителата са просто обикновени протеини, но с много голямо молекулно тегло. Химическата структура на антителата е дешифрирана от Джералд Морис Еделман (САЩ) и Родни Робърт Портър (Великобритания), за което те получават Нобелова награда през 1972 г. Установено е, че всяко антитяло се състои от четири протеина – 2 леки и 2 тежки вериги. Такава структура в електронен микроскоп наподобява на външен вид „прашка“ (фиг. 2). Частта от молекулата на антитялото, която се свързва с антигена, е силно променлива и затова се нарича променлива. Тази област се намира на самия връх на антитялото, така че защитната молекула понякога се сравнява с пинсети, чиито остри краища захващат най-малките части на най-сложния часовников механизъм. Активният център разпознава малки участъци в молекулата на антигена, обикновено състоящи се от 4-8 аминокиселини. Тези участъци от антигена се вписват в структурата на антитялото „като ключ към ключалка“. Ако антителата не могат да се справят сами с антигена (микроб), на помощ ще им дойдат други компоненти и на първо място специални „клетки-ядещи“.
По-късно японецът Сусумо Тонегава, базирайки се на постиженията на Еделман и Портър, показа това, което никой по принцип не можеше дори да очаква: онези гени в генома, които са отговорни за синтеза на антитела, за разлика от всички други човешки гени, имат удивителната способност многократно да променят структурата си в отделните клетки на човека през живота му. В същото време, варирайки по своята структура, те се преразпределят така, че да са потенциално готови да осигурят производството на няколкостотин милиона различни протеини на антитела, т.е. много повече от теоретичното количество чужди вещества, потенциално действащи върху човешкото тяло отвън - антигени. През 1987 г. С. Тонегава е удостоен с Нобелова награда за физиология или медицина „за откриването на генетичните принципи на генериране на антитела“.
Едновременно със създателя на теорията за хуморалния имунитет Ерлих, нашият сънародник И.И. Мечников развива теорията за фагоцитозата и обосновава фагоцитната теория за имунитета. Той доказа, че животните и хората имат специални клетки - фагоцити - способни да абсорбират и унищожават патогенни микроорганизми и друг генетично чужд материал, намиращ се в нашето тяло. Фагоцитозата е известна на учените от 1862 г. от трудовете на Е. Хекел, но само Мечников е първият, който свързва фагоцитозата със защитната функция на имунната система. В последвалата дългосрочна дискусия между привържениците на фагоцитната и хуморалната теория бяха разкрити много механизми на имунитета. Фагоцитозата, открита от Мечников, по-късно е наречена клетъчен имунитет, а образуването на антитела, открито от Ерлих, е наречено хуморален имунитет. Всичко завършва с това, че двамата учени са признати от световната научна общност и си поделят Нобеловата награда за физиология или медицина за 1908 г.