В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток. С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, - все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат - это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат - это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других - торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов - это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями - есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гемато-энцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок - это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды - это главный источник энергии, а белок - главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат - это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 - глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат - белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов - это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные - так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки - это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться - тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом - это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название - «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина - это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.
Что такое нейромедиаторы?
Чем бы ни был занят наш мозг, будь то работа над научной проблемой, попытка запомнить номер телефона, или разглядывание витрины кондитерской в процессе выбора пирожного, в основе процесса – своевременное высвобождение нейромедиаторов в синапсах нейронов и связывание их с соответствующими рецепторами других нейронов. Не можем мы и кого-то обнять без того, чтобы одна биомолекула в нашем мозге не соединилась с другой, идеально совпав по форме, как кусочки паззла.
«Нейромедиатор» значит «посредник между нейронами». Это биологически активное химическое вещество, посредством которого осуществляется передача электрохимического импульса от одной нервной клетки к другой, поэтому его называют также «нейротрансмиттером».
Каждую миллисекунду в мозге человека разворачивается замечательная цепочка событий: миллиарды нейронов посылают сообщения друг другу в триллионах соединений, называемых синапсами.
Каждый синапс состоит из окончаний двух нейронов, разделенных микроскопической синаптической щелью, измеряемой в нанометрах, то есть миллиардных частях метра.
Когда нейрон получает новую информацию, он генерирует электрический импульс, который вызывает высвобождение нейромедиатора из специального пузырька, называемого везикулой. Далее молекула нейромедиатора проходит синаптическую щель и соединяется со специальной молекулой-рецептором на конце второго нейрона.
Для каждого конкретного нейромедиатора существует свой собственный рецептор, идеально совпадающий с ним по форме, как если бы он был замочной скважиной, в которую входит ключ. Сигнал передается по сети нейронов в мозге, а также от нейронов к мышечной ткани или железистым клеткам, инициируя движение частей тела либо какой-то этап в функционировании органа.
Эти процессы происходят с огромной скоростью и точностью, обеспечивая все функции мозга, и любой сбой в этой тонко настроенной системе приводит к неврологическим и психическим расстройствам, включая аутизм, шизофрению, болезнь Альцгеймера, эпилепсию.
Даже такое заболевание, как ботулизм (тяжелое пищевое отравление), связано с проблемой передачи сигнала в синапсе. Известно, что ботулотоксин атакует белки, играющие важную роль в высвобождении нейромедиаторов, и это приводит к параличу мышц. Врачи, однако, научились использовать это свойство ботулотоксина для того, чтобы парализовать мышцы в целях облегчения боли при спазмах в таком неврологическом заболевании, как мышечная дистония.
Функция синапсов и баланс нейромедиаторов чрезвычайно важны для неврологического и психического здоровья и являются одной из областей пристального исследования ученых-микробиологов, биохимиков и фармакологов.
Ряд медикаментозных препаратов направлен на то, чтобы подправить дисбаланс нейромедиаторов в мозге при психических расстройствах. Например, при депрессии очень часто применяют ингибиторы обратного захвата серотонина, которые блокируют захват этого нейромедиатора испускающим нейроном, тем самым повышая его содержание в синаптической щели и делая его доступным для принимающего нейрона.
Но давайте познакомимся поближе с некоторыми из самых изученных нейромедиаторов. Всего их на сегодняшний день около пятидесяти.
Начнем с уже известного нам серотонина.
Серотонин
Этот нейромедиатор помогает контролировать настроение, аппетит, боль и сон. Исследования показывают, что уровни серотонина при депрессии снижены, вот почему фармацевты разрабатывают препараты, призванные их повысить.
Удивительный факт: 90% серотонина находится в желудочно-кишечном тракте, и только 10% – в мозге. Серотонин участвует в таких физиологических процессах, как пищеварение и формирование кровяных тромбов. Он относится к тормозящим, то есть успокаивающим нейромедиаторам, поэтому его недостаток может приводить к повышенной возбудимости и тревожности.
Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК)
Еще один тормозящий нейромедиатор – это ГАМК. Высвобождение ГАМК приводит к успокоению. Кофеин является стимулятором именно потому, что подавляет высвобождение ГАМК, а многие седативные препараты, снотворные и транквилизаторы действуют, помогая высвобождению этого нейромедиатора.
ГАМК играет важную роль в зрении и контроле моторной функции. Есть лекарственные препараты, которые работают на повышение уровня ГАМК в мозге, помогающие при судорогах (эпилепсия) и треморе (болезнь Хантингтога).
ГАМК также контролирует другие нейромедиаторы, такие как норэпинефрин, дофамин и серотонин.
Снижение нормального уровня ГАМК может приводить к тревожности, импульсивности, неспособности справиться со стрессом, неусидчивости и раздражительности.
Дофамин (допамин)
Этот нейромедиатор выполняет ряд важных ролей в мозге в зависимости от местонахождения. Во фронтальной коре дофамин контролирует поток информации в другие зоны мозга. Он также вовлечен в такие функции, как внимание, память, решение задач, движение.
Однако самая известная его роль – быть медиатором удовольствия. Если вы съедаете кусочек шоколада, в определенной зоне вашего мозга происходит высвобождение дофамина, что мотивирует вас на то, чтобы съесть еще кусочек. Дофамин играет важную роль в возникновении зависимостей (алкогольной, наркотической, пристрастию к азартным играм). Зависимости чаще всего возникают при пониженном уровне дофамина.
Пониженные уровни дофамина нередки и проявляются в снижении мотивации, способности концентрироваться на задачах и запоминать информацию.
Нарушение продукции дофамина может приводить также к болезни Паркинсона, проявляющейся в снижении способности к произвольному движению, тремору, онемению мышц и других симптомах.
А вот высокий уровень этого нейромедиатора, так называемый «дофаминовый шторм» может приводить к галлюцинациям, возбуждению, маниям и психозам. Такие случаи требуют немедленного медицинского вмешательства.
Ацетилхолин (АцХ)
Этот нейромедиатор играет ведущую роль в формировании воспоминаний, вербальном и логическом мышлении и концентрации внимания. Также АцХ участвует в синаптогенезе, то есть продукции новых здоровых синапсов в мозге. Сам ацетилхолин образуется из вещества под названием холин, который содержится в яйцах, морепродуктах и орехах.
АцХ играет важнейшую роль в движении. Когда он высвобождается в синаптическую щель между мышечным волокном и нервной клеткой, происходит серия механических и химических реакций, приводящих к сокращению мышц. Когда уровень АцХ снижается, реакция прекращается и мышца расслабляется.
Норадреналин (норэпинефрин)
Это еще один возбуждающий нейромедиатор, который помогает активировать симпатическую нервную систему, отвечающую за реакцию «отпор или бегство» на внешний стрессор. Норадреналин важен для концентрации внимания, эмоций, сна и сновидений, обучения. Когда норадреналин выходит в ток крови, он ускоряет сердечный ритм, высвобождает глюкозу, повышает приток крови к мышцам.
Снижение нормального уровня этого нейромедиатора приводит к хронической усталости, невнимательности, проблемам с массой тела. Повышение имеет результатом проблемы со сном, тревожность и СДВГ.
Глутамат
Это один из главных возбуждающих нейромедиаторов. Его высвобождение усиливает поток электричества между нейронами, необходимый для нормального функционирования нейронных сетей. Глутамат играет важнейшую роль в раннем развитии мозга, в запоминании и обучении.
Недостаток продукции глутамата приводит к хронической усталости и низкой активности мозга. Повышенный уровень приводит к гибели нервных клеток. Дисбаланс глутамата связывают со многими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и синдром Туретта.
Ученые считают, что существует несколько сотен нейромедиаторов, которые еще предстоит открыть и изучить. Это один из важнейших путей поиска эффективных терапий от нейро-дегенеративных и психических заболеваний, поэтому любое открытие в этой области – большой шаг вперед на пути медицинского прогресса.
Наиболее распространенный возбуждающий медиатор головного и спинного мозга - аминокислота L-глутамат. Значимый пример возбуждающих нейронов, использующих глутамат в качестве медиатора,- все нейроны, идущие от коры полушарий к белому веществу мозга, независимо от их направления в других частях коры полушарий, ствола или спинного мозга. Глутамат синтезируется из α-кетоглутарата, который, кроме того, служит субстратом для образования ГАМК.
ГАМК - самый распространенный в спинном и головном мозге тормозной медиатор, участвующий в работе приблизительно трети всех синапсов нервной системы. Миллионы ГАМКергических нейронов образуют основную часть вещества хвостатого и чечевицеобразного ядер, их также встречают в большом количестве в околоводопроводном сером веществе, гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, ГАМК выполняет функцию медиатора в крупных клетках Пуркинье, которые являются единственными клетками, выходящими из коры мозжечка. Аксоны клеток Пуркинье спускаются к зубчатому и другим ядрам мозжечка. ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.
Третий аминокислотный нейромедиатор - глицин. Глицин участвует в синтезе белков всех тканей организма и представляет собой простейшую аминокислоту, синтезируемую из серина в процессе катаболизма глюкозы. Этот нейромедиатор оказывает тормозное действие преимущественно в синапсах ассоциативных нейронов ствола мозга и спинного мозга.
Три аминокислотных медиатора.Глутамат синтезируется из а-кетоглутарата под действием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т);
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется из глутамата под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК).
Глицин представляет собой простейшую аминокислоту.
а) Глутамат . Глутамат выполняет функцию нейромедиатора как в ионотропных, так и в метаботропных рецепторах. К ионотропным рецепторам относят АМРА-, каинат- и NMDA-рецепторы, которые получили свои названия благодаря активирующим их синтетическим агонистам: амино-метил-изоксазол-пропионовой кислоте, каинату и N-метил-D-аспартату, соответственно. Каинатные рецепторы редко встречаются изолированно; чаще всего они комбинируются с АМРА-рецепторами и входят в состав АМРА-каинатных (АМРА-К) рецепторов.
Ионотропные рецепторы глутамата. При активации АМРА-К-рецепторов на постсинаптической мембране происходят немедленное поступление большого количества ионов Na + в клетку и выход небольшого количества ионов К + из клетки, что приводит к формированию раннего компонента ВПСП нейрона-мишени, деполяризующего мембрану клетки-мишени от -65 мВ до -50 мВ. Этот процесс приводит к электростатическому «выталкиванию» катионов магния (Mg 2+), которые в состоянии покоя «закрывают» ионный канал NMDA-рецептора. Ионы Na+ проходят через ионный канал, происходит формирование потенциала действия.
Важно отметить, что ионы Са 2+ также проникают внутрь клетки и за счет продолжительного периода деполяризации, длительность которого достигает 500 мс от возникновения единичного потенциала действия, активируют Са 2+ -зависимые ферменты, способные изменять структуру клетки-мишени и даже количество ее синаптических контактов. Феномен синаптической пластичности в ответ на активацию рецепторов можно отчетливо проследить в экспериментальных исследованиях на культивируемых срезах гиппокампа крыс. Этот феномен считают основным механизмом развития кратковременной памяти. Например, анальгетик кетамин, блокирующий NMDA-каналы, помимо своего основного действия препятствует формированию памяти.
Характерная особенность многократно повторяющейся активации NMDA-рецепторов - долговременное потенцирование, проявляющееся возникновением ВПСП со значениями, превышающими нормальные показатели даже несколько дней спустя (см. далее - длительная депрессия).
Роль NMDA-рецепторов в развитии феномена глутаматной эксайтотоксичности подтверждена развитием ишемических инсультов у экспериментальных животных. Предполагают, что причиной гибели большого количества нейронов стало избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку в ходе следующих событий: ишемия > избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку > активация Са 2+ -зависимых протеаз и липаз > разрушение белков и липидов > гибель клетки. Назначение антагониста NMDA-рецепторов сразу же после первичного инсульта позволяет снизить тяжесть ишемического поражения мозга.
Метаботропные глутаматные рецепторы Выделяют более 100 различных метаботропных глутаматных рецепторов. Все метаботропные рецепторы - это внутренние мембранные белки, большинство которых располагается на постсинаптических мембранах и оказывает возбуждающее действие. Некоторые метаботропные рецепторы локализуются на пресинаптической мембране и являются тормозными ауторецепторами.
Ионотропные глутаматные рецепторы.
(1) При возникновении потенциала действия в области нервного окончания происходит (2) открытие кальциевых каналов (Ca 2+).
(3) Под влиянием ионов Ca 2+ синаптические пузырьки приближаются к плазматической мембране.
(4) Молекулы глутамата высвобождаются в синаптическую щель путем экзоцитоза.
(5) Медиатор связывается с AMPA-K-рецепторами, что вызывает открытие ионных каналов и поступление большого количества ионов Na + в клетку, а также выход небольшого количества ионов К + из клетки в результате чего (6) возникает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), вызывающий деполяризацию значением 20 мВ, что делает возможной (7) активацию NMDA-рецептора глутаматом за счет «выталкивания» из ионного канала рецептора иона Mq24 Через канал NMDA-рецептора проникают ионы Na + и Са 2+ , что приводит к деполяризации клетки.
(8) ВПСП, генерированный NMDA-рецептором, достаточен для (9) усиления потенциалов действия с продолжительным периодом реполяризации за счет повышения внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .
Лекарственные средства и ионотропный ГАМК A -рецептор. Зеленым цветом обозначено действие агонистов, красным цветом-действие антагониста.
Барбитураты, бензодиазепины и этанол вызывают гиперполяризацию клетки за счет воздействия на рецептор.
Бикукуллин-антагонист рецептора. Пикротоксин оказывает прямое действие, закрывая отверстие ионного канала.
Глутаматергический и ГАМКергический синапсы мультиполярного нейрона с шипиковыми дендритами.
Продемонстрирована пространственная суммация возбуждений для каждой пары синапсов.
б) ГАМК . ГАМК-рецепторы могут быть как ионотропными, так и метаботропными.
1. Ионотропные ГАМК-рецепторы . Рецепторы, называемые ГАМК A , расположены в большом количестве в области лимбической доли головного мозга. Каждый рецептор связан с хлорным каналом. При активации ГАМК A -рецепторов хлорные каналы открываются, и ионы Cl- по градиенту концентрации поступают из синаптической щели в цитозоль. Причиной гиперполяризации, при которой достигаются значения -70 мВ и ниже, служит суммация последовательных ТПСП.
Действие седативных снотворных препаратов барбитуровой кислоты и бензодиазепина (например, диазепама) реализуется за счет активации ГАМК A -рецепторов. Аналогично действие этанола (потеря контроля социального поведения под влиянием действия этанола происходит вследствие растормаживания возбуждающих нейронов-мишеней, которые в обычном состоянии «сдерживаются» под действием ГАМКергических влияний). Механизм действия некоторых летучих анестетиков также заключается в связывании рецепторов, за счет чего ионные каналы остаются открытыми более долгое время.
Основной антагонист, занимающий активный центр рецептора, - конвульсант бикукуллин. Другой конвульсант - пикротоксин - связывается с субъединицами белка, в активном состоянии закрывающими ионный канал.
2. Метаботропные ГАМК-рецепторы . Метаботропные рецепторы, получившие название ГАМК В, равномерно распределены во всех структурах мозга, их также обнаруживают в периферических вегетативных нервных сплетениях. Несмотря на то, что большое количество G-белков этих рецепторов выполняет роль вторичных посредников, значительная часть G-белков оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов - GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение β-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К + через GIRK-канал, что приводит к формированию ТПСП.
Ответная реакция этого вида рецепторов нейрона-мишени медленнее и слабее по сравнению с ионофорезом ГАМК A , и для их активации необходима стимуляция большей частоты. В связи с этим считают, что ГАМК A -рецепторы расположены не во внешнем слое синаптической щели, а внесинаптически. Это предположение может быть подтверждено наличием еще одного вида расположенных внесинаптически G-направленных каналов. Эти кальциевые каналы также потенциалозависимые и принимают участие в обеспечении клетки количеством ионов Са 2+ , необходимым для перемещения синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. При активации G-Са 2+ -лигандного участка связывания происходит закрытие кальциевых каналов, что приводит к снижению влияния потенциала действия, а также к торможению исходного нейрона (источника возбуждения) и других прилежащих глутаматергических нейронов.
В некоторых случаях для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным рефлекторным тонусом мышц (мышечная спастичность), применяют инъекции миорелаксанта баклофена (агониста ГАМК В) в окружающее спинной мозг субарахноидальное пространство. Баклофен проникает в спинной мозг и ингибирует высвобождение глутамата из чувствительных нервных окончаний в основном за счет уменьшения поступления большого количества ионов Са 2+ в клетку, возникающего под влиянием потенциалов действия чрезмерной частоты.
Схема открытия GIRK-канала, расположенного на постсинаптической мембране, G-белком.
(А) Состояние покоя. (Б) ГАМК активирует рецептор, и βγ-субъединица G-белка перемещается по направлению к GIRK-каналу.
(В) βγ-субъединица вызывает высвобождение ионов К + , что приводит к гиперполяризации мембраны.
Высвобождение медиатора и дальнейшие процессы, происходящие в ГАМКергическом нейроне.
(1) Связываясь с ГАМК A -рецепторами, медиатор вызывает гиперполяризацию мембраны нейрона-мишени за счет открытия хлорных (Cl -) каналов.
(2) Аналогичное действие оказывают связывающиеся с GIRK рецепторы ГАМК В за счет открытия G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK S).
(3) При связывании ГАМК В -ауторецепторов уменьшается высвобождение медиатора исходным нейроном за счет закрытия лиганд-G-белок-зависимых кальциевых (Са 2+) каналов.
(4) Связывание ГАМК В -рецепторов соседнего глутаматергического оказывает аналогичное влияние, опосредованное действием ионов Са 2+ .
3. Обратный захват глутамата и ГАМК . Обратный захват глутамата и ГАМК происходит двумя путями. В левой части каждого рисунка показано, что некоторые молекулы медиатора захватываются из синаптической щели транспортными белками мембраны и помещаются обратно в синаптические пузырьки. В правых частях рисунков изображен захват молекул медиаторов прилежащими астроцитами. Находясь в астроците, глутамат под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин. В процессе последующего транспорта к синаптическому уплотнению глутамат достраивается под действием глутаминазы и помещается в синаптический пузырек. ГАМК превращается в глутамат под действием ГАМК-трансаминазы. В процессе транспорта глутамат трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.
Вернувшись в область синаптического уплотнения, глутамин под действием глутаминазы превращается в глутамат, из которого под действием глутаматдекарбоксилазы синтезируется ГАМК, молекулы которой помещаются в синаптические пузырьки.
Блокирование фермента глутаматдекарбоксилазы лежит в основе известного аутоиммунного заболевания - синдрома «скованного человека».
Схема обратного захвата и повторного синтеза глутамата.
В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы глутамата в неизменном виде.
В правой части рисунка (1) глутамат захватывается астроцитами, затем (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание, (4) где под действием глутаминазы превращается в глутамат, который (5) возвращается в синаптические пузырьки.
Схема обратного захвата и повторного синтеза ГАМК. В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы ГАМК в неизменном виде.
В правой части рисунка ГАМК захватывается астроцитами, затем (1) под действием ГАМК-трансаминазы превращается в глутамат, который (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание и под действием глутаминазы образует глутамат.
(4) Глутамат под действием глутаматдекарбоксилазы превращается в ГАМК, которая (5) возвращается в синаптические пузырьки.
г) Глицин . Глицин синтезируется из серина в процессе катаболизма глюкозы. Основная функция этого нейромедиатора - обеспечение отрицательной обратной связи двигательных нейронов ствола мозга и спинного мозга. При инактивации глицина (например, при отравлении стрихнином) возникают мучительные судороги.
Обратный захват . В области синаптического уплотнения при помощи аксональных белков-переносчиков осуществляется быстрый обратный захват глицина с последующим его помещением в синаптические пузырьки.
Схема отрицательной обратной связи: клетки Реншоу ингибируют избыточное возбуждение двигательных нейронов. АХ-ацетилхолин.
(1) Нейрон нисходящего двигательного проводящего пути оказывает возбуждающее действие на двигательный нейрон спинного мозга.
(2) Двигательный нейрон вызывает сокращение мускулатуры.
(3) Возвратная ветвь стимулирует клетку Реншоу.
(4) Клетка Реншоу оказывает ингибирующее влияние, достаточное для предупреждения чрезмерной активации двигательного нейрона.
18.07.2015 |
Глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК ) являются двумя наиболее распространенными нейромедиаторами в мозге . Девяносто процентов нейронов коры используют глутамат – основной возбуждающий медиатор , увеличивающий вероятность развития аксонного потенциала действия на постсинаптическом нейроне при высвобождении в синаптическую щель.
В человеческом мозге глутамат чаще всего используется крупными пирамидными нейронами коры и более глубоких структур мозга. Также этот медиатор нередко используется в модифицируемых синапсах, обусловливая обучение.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), в противоположность глутамату, является основным тормозным медиатором коры головного мозга . Ингибирующие синапсы снижают вероятность прохождения потенциала действия по аксону постсинаптического нейрона.
ГАМК распространена во вставочных нейронах, окружающих пирамидальные клетки. Полагают, что в этом случае она служит для регуляции непрерывной возбуждающей активности коры.
Для функционирования мозга не требуется постоянной активности всех возбуждающих синапсов. В этом случае в мозге образовались бы петли положительной обратной связи, усиливающиеся с каждым циклом. Кора будет перегружена, как в случае эпилептических припадков.
Избыток глутамата токсичен и ведет к явлению, называемому эксайтотоксичностью . Большая часть ущерба от припадков происходит не непосредственно от них, а от избыточного высобождения глутамата.
Это похоже на взрыв бака с горючим в горящем автомобиле: взрыв наносит гораздо больше ущерба, чем пламя, его вызвавшее. Нейромедиаторы полезны только в строго определенных количествах .
Глутамат (Glu) также отлично подходит для рассмотрения процесса образования нейрмедиаторов из существовавших молекул. Глутамин является одной из аминокислот, которые организм животных получает с пищей . Мозг, в свою очередь, использует глутамин для передачи возбуждающего сигнала.
Мы можем чувствовать вкус глутамата в пище, как было установлено японскими учеными в 1907 г. при исследовании соевого соуса. Вкус глутамата – пятый базовый вкус, помимо четырех основных, к которому у нас имеются отдельные рецепторы; он носит название умами. Вкус глутамата помогает определить съедобность и свежесть пищи – особенность, крайне необходимая для охотников и собирателей первобытного мира.
Мы можем рассмотреть показанную на рисунке ниже систему из трех клеток как линию производства определенных количеств нейромедиатора глутамата, транспортировки их в синапс с использованием везикулярного транспорта и выброса их в синаптическую щель. Небольшая овальная органелла в верху клетки – митохондрия, производящая большую часть клеточного АТФ.
Вся эта система питается глюкозой и кислородом, диффундирующими через мембраны из капилляра справа. Глюкоза используется для получения энергии, а также для синтеза нейромедиатора глутамата.
Глутаматергическая сигнализация требует участия трех клеток. Три клетки работают вместе для обеспечения работы глутаматергической сигнализации. Обратите внимание на кровеносный капилляр, обеспечивающий астроцит и нейроны глюкозой и кислородом.
Глюкоза также является одним из промежуточных метаболитов при синтезе глутамата. V m – мембранный потенциал верхнего нейрона, на котором показаны несколько спайков, обусловливающих высвобождение медиатора в синаптическую щель, PGK – фосфоглицераткиназа.
Заметьте, что постсинаптическая клетка имеет два типа рецепторов глутамата. Метаботропные рецепторы используют для ответа метаболических путей клетки. Ионотропные рецепторы активируют ионные каналы: натриевые, калиевые и кальциевые.
Астроцит в середине схемы также важен для работы всей системы. Он захватывает глюкозу, разлагает ее и превращает АДФ в АТФ в своих митохондриях, направляет глутамин в пресинаптическую клетку, где из него синтезируется глутамат, и захватывает избыточный глутамат, диффундирующий из синаптической щели.
Последнее очень важно, поскольку глутамат, при длительном нахождении вне клетки, токсичен. Токсичность глутамата, как полагают, становится причиной серьезных заблеваний мозга. (Такие расстройства также называют эксайтотоксичностью, поскольку глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга).
Глутаматергическая сигнализация крайне точна по времени, ее нейромедиатор может быстро удаляться из внеклеточного пространства; она также не оставляет токсичных соединений во внеклеточной среде. В то же время практически все биохимические процессы, особенно окислительные, производят некоторое количество токсичных веществ и могут быть очень вредными при длительном функционировании.
Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено их широким распространением в периферической нервной системе (по крайней мере, в случае ацетилхолина и норадреналина). Однако далеко не они являются наиболее часто встречающимися медиаторами ЦНС. Более 80% нервных клеток головного и спинного мозга используют в качестве медиаторов вещества-аминокислоты, которые переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин создают общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за уровнем бодрствования. Существуют и еще более «медленные» уровни регуляции деятельности мозга - это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.
По сравнению с образованием моноаминов синтез медиаторов-аминокислот является для клетки более простым процессом, и все они несложны по химическому составу. Медиаторы этой группы характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов - либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота - ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают более предсказуемые эффекты в ЦНС, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком «широким» изменениям во всей ЦНС, что создает свои трудности.
Главным возбуждающим медиатором ЦНС является глутаминовая кислота. В нервной ткани взаимные превращения глутаминовой кислоты и ее предшественника глутамина выглядят следующим образом:
Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5-10 г. Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что предохраняет нас от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь глутамат, необходимый ЦНС, синтезируется прямо в нервной ткани, но ситуация усложняется тем, что данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит в пресинаптических окончаниях; основной источник-предшественник - аминокислота глутамин.
Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.
Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), АМРА-рецепторы (агонист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Сегодня наибольшее внимание уделяется первому из них. NMDA-peцепторы широко распространены в ЦНС от спинного мозга до коры больших полушарий, больше всего их в гиппокампе. Рецептор (рис. 3.36) состоит из четырех белков-субъединиц, имеющих два активных центра для связывания глутаминовой кислоты 1 и два активных центра для связывания глицина 2. Эти же белки формируют ионный канал, который может блокироваться ионом магния 3 и канальными блокаторами 4.